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全球首个EGFR/MET双特异性抗体埃万妥单抗实现了EGFR突变晚期NSCLC全谱系覆盖，三重机制重塑肺癌治疗格局。
随着埃万妥单抗联合兰泽替尼方案正式获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准用于EGFR经典突变晚期（NSCLC）一线治疗，我国肺癌靶向治疗领域迎来里程碑式突破。埃万妥单抗凭借其独特的双抗作用机制，实现了对EGFR突变晚期NSCLC从经典到罕见非经典突变的全谱系覆盖。值此契机，医学界肿瘤频道特邀江苏省肿瘤医院沈波教授与项轶教授深度解析埃万妥单抗的创新机制及其对临床实践的变革性影响，以启迪临床实践。
III期MARIPOSA研究验证了EGFR-MET双特异性抗体埃万妥单抗联合兰泽替尼在EGFR经典突变（Ex19del或L858R）晚期NSCLC一线治疗中的优异疗效。能否请您解读一下这项研究的关键数据及其对这一治疗领域的影响？
沈波教授
MARIPOSA研究关键数据证实，对于携带EGFR经典突变（Ex19del/L858R）的晚期NSCLC患者，一线治疗采用埃万妥单抗联合兰泽替尼相较于奥希替尼单药治疗，可显著延长无进展生存期（PFS）（HR=0.70，P<0.001） [1]。尤其在亚洲人群中，埃万妥单抗联合兰泽替尼组的中位PFS长达27.5个月[2]。此外，联合治疗组患者的缓解持续时间（DoR）也显著延长（25.8个月 vs. 16.8个月），且包括脑转移、肝转移及TP53共突变患者在内的预设亚组均显示出一致的获益趋势[3]。
最终总生存期（OS）分析结果进一步确立了联合方案的显著生存优势。中位随访37.8个月时，埃万妥单抗联合兰泽替尼组的中位OS已超过4年，较奥希替尼组预计延长超过12个月，患者死亡风险显著降低25%（HR=0.75）。联合组的3年OS率高达60%，显著优于奥希替尼组的51%（HR=0.75，P<0.005）。值得注意的是，亚洲亚组的OS获益趋势与总体人群一致，联合方案相较奥希替尼同样显著降低25%的死亡风险（HR=0.75）[4]。
中枢神经系统（CNS）是肺癌最常见的远处转移部位，约20%-56%的NSCLC患者在病程中会发生脑转移[5]，而传统治疗手段对脑转移的控制效果有限。MARIPOSA研究显示，埃万妥单抗联合兰泽替尼在CNS转移控制方面展现显著优势，其3年颅内无进展生存率（icPFS率）是奥希替尼组的2倍以上（38% vs. 18%），3年颅内缓解持续时间率（icDoR率）亦具压倒性优势（51% vs. 0%）[6]。值得注意的是，在基线合并脑转移的预设亚组中，联合方案的OS获益较总体人群更为显著，患者死亡风险相较奥希替尼组降低33%（HR=0.67）[4]，凸显了该方案在控制中枢神经系统转移方面的卓越疗效。
埃万妥单抗联合兰泽替尼通过三重作用机制协同延缓耐药进程，有效减少了获得性耐药的发生谱系及其复杂性。研究数据同时显示，联合组患者的中位治疗持续时间更长（27.0个月 vs. 22.4个月），且74%的患者后续成功接受了二线治疗[4]，为患者的全程疾病管理提供了重要契机。
基于MARIPOSA研究的突破性成果，NMPA已正式批准埃万妥单抗联合兰泽替尼用于治疗携带EGFR 19号外显子缺失（Ex19del）或21号外显子L858R置换突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的一线治疗。作为在EGFR突变晚期NSCLC一线治疗中同时取得PFS和OS双重获益的治疗方案，埃万妥单抗联合兰泽替尼不仅为患者提供了新的治疗选择，尤其为伴有高危因素的患者带来更优生存获益，标志着中国EGFR突变晚期NSCLC治疗领域正式迈入双抗治疗时代！
埃万妥单抗除EGFR经典突变（Ex19del或L858R）外，还广泛布局于EGFR ex20ins、非经典突变（包括G719X、L861Q、S768I）NSCLC，如PAPILLON研究、CHRYSALIS-2研究等均取得突破性成果，据此能否请您谈谈您如何看待埃万妥单抗对EGFR突变晚期NSCLC治疗领域的影响？
项轶教授
埃万妥单抗及其联合方案在 EGFR突变晚期NSCLC治疗领域展现出全面且深远的影响，其突破性成果显著改变了多种临床场景的治疗格局。针对EGFR经典突变（Ex19del和L858R），III期MARIPOSA研究证实，埃万妥单抗联合第三代EGFR-TKI药物兰泽替尼作为一线治疗方案，相比单药TKI或联合化疗，展现出优越的疗效，为这类患者提供了重要的新治疗选择。
此外，III期MARIPOSA-2研究在既往接受过一线奥希替尼治疗后进展的EGFR经典突变患者中也取得了重大突破。该研究表明，埃万妥单抗联合化疗相比单纯化疗，显著延长了耐药患者的中位PFS[7]，特别是亚洲亚组研究者评估的PFS达到10.3个月（vs4.2个月），这是目前该耐药后线治疗领域报道的最优的亚洲PFS数据，且客观缓解率（ORR）高达66%[8]。这一优异结果直接促使NMPA批准了埃万妥单抗联合卡铂及培美曲塞用于治疗携带EGFR经典突变且在EGFR-TKI治疗期间或之后进展的局部晚期或转移性非鳞状NSCLC成人患者。
除EGFR经典突变（Ex19del或L858R）晚期NSCLC治疗领域外，埃万妥单抗联合治疗方案在EGFR非经典突变晚期NSCLC的治疗中也取得了突破性进展。
在长期缺乏有效靶向治疗的EGFR ex20ins突变领域中，III期PAPILLON研究显示，埃万妥单抗联合化疗一线治疗可显著延长患者中位PFS，且在包括亚洲亚组在内的所有预设亚组中观察到一致的显著获益[9]。特别在亚洲患者中，联合组中位PFS达14.1个月，较化疗组的6.7个月延长超一倍（HR=0.31）[10]。基于此，该方案成为中国首个获批用于EGFR ex20ins突变晚期NSCLC一线治疗的靶向疗法，具有“破冰”意义。
针对EGFR G719X、L861Q、S768I等罕见非经典突变，I期CHRYSALIS-2研究队列C结果显示[11]，埃万妥单抗联合兰泽替尼在此类患者中展现出令人鼓舞的疗效，ORR达52%，在初治亚组中ORR更达57%，中位PFS达19.5个月。真实世界研究通过倾向评分加权分析进一步验证了联合方案的优势[12]，显示联合方案相比EGFR-TKI单药中位至治疗停止时间（TTD）显著延长（14个月 vs 3.7个月），24个月TTD率（41% vs 10%）和24个月OS率（77% vs 47%）均大幅提升。这为这类患者群体提供了强有力的治疗新选择。
综上所述，埃万妥单抗联合方案通过一系列高质量临床研究，不仅为EGFR经典敏感突变患者提供了一线及耐药后线的高效新选择，更在既往缺乏有效靶向治疗的EGFR ex20ins及其他非经典罕见突变患者中取得了开创性进展，实现了对EGFR突变NSCLC近乎全谱系广泛覆盖。它为中国庞大的EGFR突变晚期NSCLC患者群体提供了一种贯穿一线、后线乃至特定罕见突变人群的高效、全程的治疗策略，对该领域的治疗格局产生了巨大且深远的积极影响。
埃万妥单抗联合治疗方案在多项研究中均具有优异表现，能否请您简要谈谈埃万妥单抗联合治疗方案相关作用机制有哪些？
项轶教授
埃万妥单抗作为一种独特的双特异性抗体类药物，靶向 EGFR和MET的胞外结构域，其联合治疗方案展现出优异临床疗效的核心机制在于其多重、协同的作用方式。
埃万妥单抗通过高亲和力地同时结合EGFR和MET的胞外域，从源头上阻断了其各自配体的结合，从而直接抑制了这两个在发生、发展和耐药中至关重要的信号通路的活化[13]。这种双靶点胞外阻断机制克服了传统TKI需要结合胞内激酶结构域的局限性，使其能够有效抑制包括EGFR Ex19del、L858R、ex20ins、T790M、C797S等在内的多种EGFR突变类型，并同时抑制由MET通路扩增或过表达介导的常见EGFR-TKI耐药机制[14]，实现了对EGFR突变患者更广谱的覆盖和耐药性的延缓。
埃万妥单抗的结合不仅阻断信号传导，还能诱导EGFR-MET抗体复合物发生内吞，并最终在溶酶体中降解。这一过程导致肿瘤细胞膜表面EGFR和MET受体总量显著降低。受体总量的减少，即使未被抗体直接结合的部分，也实现了对信号通路更深层次和更持久的抑制，构成了其疗效的第二个重要机制。
作为抗体类药物，埃万妥单抗的Fc段经过工程化改造，具有低岩藻糖基化修饰。这种修饰显著增强了其与自然杀伤（NK）细胞和单核/巨噬细胞上Fcγ受体的结合能力，从而强力诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）和抗体依赖性细胞介导的吞噬作用（ADCP）[15]。这种免疫效应激活，通过释放促炎因子和免疫细胞介导的杀伤，对肿瘤细胞产生直接而持久的免疫清除作用，为其提供了超越单纯信号阻断的额外疗效维度。
综上所述，埃万妥单抗联合治疗方案的核心机制在于其“双靶阻断-受体降解-免疫激活”三重协同效应。当埃万妥单抗与兰泽替尼这类EGFR-TKI类药物联合时，这种胞外阻断、内吞降解和免疫激活的作用，能够与兰泽替尼的胞内不可逆抑制产生深度协同，实现“胞外+胞内”的双重打击。这种独特的多维机制不仅显著增强了抗肿瘤活性，有效覆盖多种突变和耐药类型，也为克服耐药和延长患者生存提供了创新的治疗策略，其药物结构设计理念具有显著的新颖性。
2025年8月，埃万妥单抗联合兰泽替尼方案正式在我国大陆获批用于EGFR经典突变晚期NSCLC成人患者一线治疗。基于此，能否请您谈谈埃万妥单抗这一适应症的获批将会对我国NSCLC临床实践产生怎样的改变，以及您对未来该领域的研究方向和治疗前景有何展望？
沈波教授
埃万妥单抗联合 兰泽替尼在我国大陆获批用于EGFR经典突变晚期NSCLC成人患者一线治疗，标志着临床实践的重大变革。该方案作为“去化疗”的靶向联合疗法，彻底重塑了传统治疗格局——其通过埃万妥单抗的双特异性抗体机制同步阻断EGFR与MET两条关键信号通路，不仅显著延长PFS和OS，更有效克服了肿瘤旁路激活导致的耐药问题。尤为重要的是，该疗法为脑转移、肝转移及TP53共突变等高危难治性患者群体提供了突破性生存获益，填补了既往第三代EGFR-TKI单药治疗的疗效瓶颈，同时规避了化疗的毒性负担，为抗拒化疗的患者提供了高效且安全性更优的选择。
除上述临床实践变革外，该方案的获批进一步深化了精准治疗理念。埃万妥单抗独特的双抗机制引入推动EGFR突变NSCLC进入靶向协同治疗新时代，通过多通路抑制减少获得性耐药的发生，为个体化治疗树立了新范式。
未来研究将聚焦三大方向。其一，优化治疗体验，基于埃万妥单抗皮下注射剂型的临床数据，输注反应和静脉血栓栓塞发生率更低[16]，未来有望进一步优化给药方式，提高患者的治疗便利性和依从性；其二，扩大获益人群，利用ctDNA动态监测（如MRD）筛选优势人群，并探索与其他药物的联合策略以突破疗效；其三，完善全程管理，通过优化序贯治疗策略和深入耐药机制研究以延长生存期，推动晚期肺癌向慢病化管理转型。
综上所述，埃万妥单抗联合疗法的应用将引领我国EGFR突变NSCLC进入“去化疗双抗时代”。其通过高效低毒的治疗模式，特别是对高危转移患者的生存改善，为实现肿瘤慢病化管理的国家战略目标奠定了坚实基础。未来需持续探索个体化用药路径、新型联合方案及便捷给药方式，最终达成精准治疗与生存质量提升的双重目标。
专家简介
沈波教授
江苏省肿瘤医院/南京医科大学附属肿瘤医院肿瘤内科主任
主任医师、研究员、博士生导师/博士后合作导师
中国抗癌协会理事、中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
国家卫健委能力建设和继续教育肿瘤学专委会委员
国家肿瘤质控中心肺癌质控专家委员会委员
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专委会副主委
中国抗癌协会小细胞肺癌专业委员会副主委
中国医师协会肿瘤多学科诊疗（MDT）专委会常委
中国医药教育协会肿瘤转移专委会副主委
中国初级卫生保健基金会基层肿瘤防治专委会副主委
中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专委会委员
江苏省有突出贡献中青年专家
江苏省政协委员、农工党江苏省省委委员
江苏省医学会肿瘤化疗与生物治疗分会候任主委
江苏省医师协会肿瘤多学科诊疗专委会主委
江苏省免疫学会副理事长/转化医学分会主委
江苏省整合医学研究会肺癌专委会主委
江苏省研究型医院学会罕见突变肿瘤专委会主委
专家简介
项轶教授
上海交通大学医学院附属瑞金医院呼吸与危重症医学科
医学博士，主任医师、研究生导师
美国国立卫生中心国家癌症研究所高级访问学者
美国约翰霍普金斯大学医院访问学者
中华医学会呼吸分会，胸膜与纵隔疾病学组（筹），副组长
中华医学会呼吸分会，介入学组委员
中国老年医学学会呼吸病学分会，介入学组委员
中国肺癌防治同盟预防委员会委员
中国医药教育协会肺部肿瘤专委员会委员
中国医药教育协会肿瘤免疫治疗专委员会委员
国家临床医学研究中心－中国呼吸肿瘤协作组委员
上海市抗癌协会胸部肿瘤、肿瘤呼吸内镜、脑转移等专委会委员
上海市医学会呼吸分会肺癌学组，副组长
2021年上海市优秀呼吸医生
参考文献：
[1]Cho BC, Lu S, Felip E, et al. Amivantamab plus Lazertinib in Previously Untreated EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med. 2024;391(16):1486-1498.
[2]Lu S, Byoung CC, Jong-Seok L, et al. Amivantamab Plus Lazertinib vs Osimertinib as First-line Treatment Among Asian Patients With EGFR-mutated, Advanced Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC): MARIPOSA Subgroup Analysis. 2023 ESMO Aisa. LBA10.
[3]Felip E, Cho BC, Gutiérrez V, et al. Amivantamab plus lazertinib versus osimertinib in first-line EGFR-mutant advanced non-small-cell lung cancer with biomarkers of high-risk disease: a secondary analysis from MARIPOSA. Ann Oncol. 2024;35(9):805-816.
[4]Cho BC, Lu S, Felip E, et al. Amivantamab plus lazertinib vs osimertinib in first-line (1L) EGFR-mutant (EGFRm) advanced NSCLC: Final overall survival (OS) from the phase III MARIPOSA study. 2025 ELCC. 4O.
[5]中国医药教育协会肺癌医学教育专业委员会, 北京医学奖励基金会肺癌医学青年专家委员会脑转移协作组, 支修益, et al. 中国驱动基因阳性非小细胞肺癌脑转移临床诊疗指南(2025版)[J]. 中国肺癌杂志,2025,28(1):1-21.
[6]Shirish MG, Byoung CC, Lu S, et al. Amivantamab Plus Lazertinib vs Osimertinib in First-line EGFR-mutant Advanced NSCLC: Longer Follow-up of the MARIPOSA Study. 2024 WCLC. OA.02.03.
[7]Passaro A, Wang J, Wang Y, et, al. Amivantamab plus chemotherapy with and without lazertinib in EGFR-mutant advanced NSCLC after disease progression on osimertinib: primary results from the phase III MARIPOSA-2 study. Ann Oncol. 2024 Jan;35(1):77-90.
[8]Shih J, Wang J, Wang Y, et al. Amivantamab plus chemotherapy vs chemotherapy among Asian patients with EGFR-mutant advanced NSCLC after progression on osimertinib: A MARIPOSA-2 subgroup analysis. 2023 ESMO Asia. LBA11.
[9]Zhou CC, Tang KJ, Cho BC, et al. Amivantamab plus Chemotherapy in NSCLC with EGFR Exon 20 Insertions. N Engl J Med. 2023 Nov 30;389(22):2039-2051.
[10]Girard N, Park K, Tang KJ，et al. Amivantamab Plus Chemotherapy vs Chemotherapy as First-line Treatment in EGFR Exon 20 Insertion–mutated Advanced Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC) Primary Results From PAPILLON, a Randomized Phase 3 Global Study. 2023 ESMO. LBA5.
[11]Cho BC, Wang Y, Felip E, et al. Amivantamab plus lazertinib in atypical EGFR-mutated advanced non-small cell lung cancer(NSCLC): Results from CHRYSALIS-2. J Clin Oncol. 2024;42(suppl 16):8516.
[12]Tomasini P, Wang YS, Lee SH, et al. Evaluating the Effectiveness of Amivantamab Plus Lazertinib in CHRYSALIS-2 Vs EGFR TKI Monotherapy in a Matched Real-World Cohort of Patients With Atypical EGFR-Mutated Advanced NSCLC. 2025 ELCC. 59P.
[13]Vijayaraghavan S, Lipfert L, Chevalier K, et al. Amivantamab (JNJ-61186372), an Fc Enhanced EGFR/cMet Bispecific Antibody, Induces Receptor Downmodulation and Antitumor Activity by Monocyte/Macrophage Trogocytosis. Mol Cancer Ther. 2020;19(10):2044-2056.
[14]Zhou Q, Zhao H, Lu S, et al. Consensus on the lung cancer management after third-generation EGFR-TKI resistance. Lancet Reg Health West Pac. 2024;53:101260.
[15]Brazel D, Nagasaka M. The development of amivantamab for the treatment of non-small cell lung cancer. Respir Res. 2023 Oct 25;24(1):256.
[16]Leighl NB, Akamatsu H, Lim SM, et al. Subcutaneous Versus Intravenous Amivantamab, Both in Combination With Lazertinib, in Refractory Epidermal Growth Factor Receptor-Mutated Non-Small Cell Lung Cancer: Primary Results From the Phase III PALOMA-3 Study. J Clin Oncol. 2024;42(30):3593-3605.
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